28.6.2017

קריספר CRISPER/Cas9 במרכז סכסוך הפטנטים הגדול בהיסטוריה – הטכנולוגיה שמאפשרת לערוך ולעצב DNA תאפשר לערוך גם את העתיד שלנו

CRISPR/Cas9 הינה שיטה חדשה בביולוגיה מולקולרית שמאפשרת לשנות גנים בכל צמח וחיה ואפילו בבן אדם. מדובר על פריצת דרך שנותנת לבן אדם יכולת לעצב את עצמו על פי דמיונו, על אפשרות להיפטר ממחלות ולהאריך את תוחלת החיים. מדובר על ביליונים של דולרים. 



קריספר זה אזור בגנום של החיידקים שיש לו חשיבות בהגנה נגד וירוסים. האזור משלב מקטעים של דנ"א וירלי לזיהוי וחיסול של הנגיפים. קרוב לאזור ה-CRISPR יש אזור הנקרא CAS המכיל גנים של נוקלאזים, האנזימים שחותכים את ה-דנ"א. המכלול הפעיל של קריספר-קס מכיל גם מולקולות של RNA ומסוגל למצוא את הDNA המכיל את המקטעים ולנטרל אותו על ידי חיתוך. במערכת כעת משתמשים בטכנולוגיה חדשה לעריכת הגנום המאפשרת לשנות גנים בכל האורגניזמים באופן יותר מהיר ופשוט מהטכניקות הקודמות. שתי חוקרות, Jennifer Doudna (born 1964) ו- Emmanuelle Charpentier  1968)) הנדסו את המרכיבים הבקטריאליים למערכת פשוטה יותר לשימוש מידי. המערכת מכילה רק מולקולה אחת של חלבון Cas9 ומולקולה אחת של gRNA, ה-RNA מוביל את האנזים ל-DNA שרוצים לחתוך אותו. שני הקצוות החופשיים של ה-DNA מאפשרים לשנות את הרצף לפי הצורך על ידי טכניקות קיימות.




Doudna  ו- Charpentier (הראשונה מאוניברסיטת קליפורניה בברקלי והשנייה כעת בברלין) פרסמו את עבודתן ב-Science באוגוסט 2012.




לאחר מכן הופיעו ערמות של פרסומים שבהם ניצלו את ה-קריספר-קס בתאים שונים: בתרביות תאים, בשמרים, עכברים, קופים ועוברים של בני אדם.




שיטות ומערכות מסחריות החלו להופיע וזה הוביל כביכול לדמוקרטיזציה של עריכת הגנים. הפוטנציאל של קריספר-קס היה עצום. Doudna התחילה חברה Caribou Biosciences כבר בשנת 2011 וביחד עם Charpentier הגישו בקשת פטנט אמריקאית פרוביזיונלית במאי 2012. פורסמו מחקרים מהפכנים על שימוש בקריספר המאפשרים לשנות תכונות של אוכלוסיות שלמות, לדוגמה של יתושים ואפילו למחוק אוכלוסיות שלמות. כמובן שהטכנולוגיה מאפשרת למחוק גם אוכלוסיות אחרות כולל בני אדם. Doudna ו-Charpentier הפכו למפורסמות בין לילה. בנובמבר 2014 הן זכו בפרס Breakthrough Prize שמתחרה עם פרס נובל ומהווה סכום 3 מיליון דולר לכל זוכה.  




המגזין טיים מינה את שתי הנשים בין 100 האנשים החשובים לשנת 2015. בין המנחים של Doudna בזמן לימודיה היו נושאי פרס הנובל Szostak and Cech ומשנת 2013 התקשורת כל שנה תהתה מתי גם  Doudna ועמיתתה יקבלו פרס נובל. האוניברסיטה המפורסמת בברקלי של Doudna כמובן תמכה בפרסום. צריך לציין שהאוניברסיטה ביחד עם המעבדה הלאומית למחקר גרעיני (Lawrence National Laboratory) באמת השיגו הצלחות רבות. מספיק להזכיר הרבה יסודות בטבלת מנדלייב שמוצאם בברקלי: אמריציום (Am), קליפורניום (Cf), ברקליום (Bk), לורנציום (Lr), סיבורגיום (Sg), וכו', כאשר Lawrence and Seaborg  היו ראשי המעבדה הלאומית שקיבלו גם הם פרס נובל. בברקלי מעריכים חתני פרס נובל ובאוניברסיטה יש להם מקומות חנייה שמורים עבורם בלבד.




אפילו משחקים לילדים בסביבת האוניברסיטה מעודדים לבחור בדרך המדע. לדוגמה ליד Lawrence Hall of Science הילדים יכולים לנגוע במולקולת DNA ענקית (בתמונה רואים את הנכד שלי שקוראים לו דן והוא מייצר תצמיד DAN AND DNA).



לגבי הפטנטים, הפרוביזיונלי של Doudna הפך ל-PCT ולבקשות פטנט במדינות שונות בקצב רגיל. לכן זאת הייתה הפתעה גדולה וזעזוע כאשר פטנט על הטכנולוגיה של CRISPR-Cas9 פתאום ניתן למישהו אחר. זה קרה ב-15 באפריל 2014 ומי שקיבל את הפטנט היה ממציא צעיר Feng Zhang מ-Broad Institute שקשור ל-MIT והאוניברסיטה Harvard ב- Cambridge Massachusetts.



למרות שלא היה ידוע בציבור הרחב המדען בן 32 היה אחד מהפעילים והמצליחים במעגל שהגיע אחרי הפרסום של Doudna ב-2012. הוא היה מחבר שותף של מאמר חשוב Science ב-2013 שתיאר שימוש בקריספר בתאים אאוקריוטיים. כמו כן, הוא הגיש מהר עשרות בקשות פטנט פרוביזיונליות (מוזר שבפטנט החשוב הוא כתוב כממציא אחד ויחיד). ב-2013 Zhang הקים חברה Editas Medicine ביחד עם Doudna אך היא יצאה מהפרויקט אחרי שהוא קיבל פטנט. היא נתנה רישיון לחברה Intellia  ו- Charpentierהקימה חברהCRISPR Therapeutics בבזל בשוויצריה. הוקמו עוד חברות וגייסו מאות מיליוני דולרים במטרה לנצל את הקריספר לטיפול במחלות חשוכות מרפא. מתן הפטנט לז'אנג היה בלתי צפוי לחלוטין. ראשונה, הזמן שעבר בין הגשת הפרוביזיונלית למתן הפטנט היה רק שנה 1 ו- 4 חודשים, שנית ז'אנג תבע שימוש בקריספר בתאים אאוקריוטיים שנחשב על ידי הרבה כמו מודיפיקציה של הטכניקה של Doudna. Doudna ציפתה שהטכניקה תעבוד בכל סוגי התאים. אך על פי ז'אנג זה היה רק ניחוש והוא היה הראשון שהוכיח שזה עובד. אבל הרבה מדענים הצליחו לנצל בעקביות את הטכנולוגיה בתאים אאוקריוטיים עם תוצאות טובות באורגניזמים שונים. זה הפריך את טענותיו של ז'אנג. מפני שבאמריקה אין תהליך התנגדות נגד פטנטים, Doudna החליטה לאתגר את הפטנט של ז'אנג בתהליך הנקרא אינטרפרנציה שהיה קיים רק בארה"ב. חוק ארה"ב באופן מסורתי נתן זכות בכורה על פי עיקרון ראשון להמציא ולא ראשון להגיש (a first-to-invent system not a first-to-file system). התהליך של אינטרפרנציה היה אמור לקבוע מי מבין שני המתחרים על אותו הפטנט היה ראשון שהמציא את ההמצאה והביא אותה לפרקטיקה לביצוע (reduction to practice) – בלי קשר למי שהגיע ראשון. אבל בשנת 2011 העבירו בקונגרס חוק שנקרא Leahy-Smith America Invents Act  שביטל את המערכת הישנה – כל זה במסגרת התקרבות לאירופה. החוק החדש קבע את התאריך 16 במרץ 2013 כתארך האחרון של בקשה שיכולה להפעיל את תהליך האינטרפרנציה. הפרוביזיונלית של Doudna הוגשה ב-2012 ו-PCT שלה הוגש ב-15 במרץ 2013 – שזה בדיוק יום לפני התאריך האחרון.




הסכסוך על עריכת גנים The Broad Institute Inc. vs. The Regents of the University of California נתפס בתקשורת כגדול בהיסטוריה של הביוטכנולוגיה. בכל מקרה זה היה הסכסוך האחרון בהיסטוריה של תהליך ה-INTERFERENCE. המצב היה מאוד מעניין הבקשה של ז'אנג הוגשה חצי שנה אחרי הבקשה של Doudna אבל היא נבחנה יותר מהר בזכותם של עורכי הפטנטים שניצלו כל אפשרות לזירוז והיגישו  Petition to Make Special, המאפשרת זירוז אם יש קשר לאיכות סביבה, סרטן, HIV, DNA רקומביננטי, מניעת טרור, ביוטכנולוגיה, וכו'. Doudna תיקנה את הבקשה והכניסה שימוש בתאים אאוקריוטיים. בספטמבר 2015 התביעות נדחו בדוח בחינה, באוקטובר 2015 עורכי הפטנטים ארגנו ראיון עם הבוחן (השתתפו 4 בוחנים – זה מראה שהמקרה נתפס כחשוב מאוד). בנובמבר 2015 הוגשה תשובה לדוח הבחינה. בדצמבר 2015 הודיע USPTO (משרד הפטנטים וסימני המסחר האמריקני) שכל התביעות מוכנות לקיבול. במקום לקבל פטנט, Doudna ושוטפיה הגישו בקשה לאינטרפרנציה בינואר 2016. הפאנל של שלושת השופטים היה צריך להחליט על הבכורה וגם על פטנטבילוית של שתי האמצאות. נטל ההוכחה על מי שהגיע שני. מי שהגיע שני ניצח בהיסטורה של התהליך ב-43% מהמקרים. ז'אנג הגיש עותקים מהרישומים שלו מהמעבדה. בשימוע בדצמבר 2016 נציגי האוניברסיטה בברקלי טענו שהתוצאות של ז'אנג היו צפויות וז'אנג טען שהו מפתיעות. ביום 15 בפברואר 2017 הוציא U.S. Patent Trial and Appeal Board  את ההחלטה שכולם ציפו לה. ההחלטה טענתה ששתי הטכניקות לא היו בתחרות בכלל וששתיהן היו פטנטביליות. בעצם לא היה אינטרפרנס. לא רצו להוציא החלטה גורלית. ההחלטה השאירה את הפטנט בידיים של ז'אנג והשאירה את Doudna רק עם בקשת פטנט בידיים. ביום 12 באפריל 2017 אוניברסיטת קליפורניה בברקלי הגישה ערעור נגד ההחלטה.

במאי 2017 קיבלה Doudna פטנט באירופה מאותה המשפחה. מוזר שלשני הצדדים יש כעת אמצאות באירופה שעשויות להיות חופפות. לז'אנג יש היום 27 פטנטים ולדודנה 6. המקרה הזה מעלה שאלות רבות. לדוגמה, המשקיעים של המיליונים תוהים למי לשלם את הרישיון עבור הטכנולוגיה. אפשר לציין שחוץ מ-Cas9 יש Cas1, Cas2 ועוד והרבה מערכות אחרות אצל בקטריות וגם ארכאות שיכולות לשמש בסיס לטכניקות אחרות לעריכת ה-DNA. בין אם שני המתחרים האלה ילכו ביחד ובין אם לא, יתכן שחוקרים אחרים יבואו עם מערכות אלטרנטיביות שלא יסתמכו בכלל על הפטנטים שבסכסוך.

אין תגובות:

פרסום תגובה